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L'aggiunta di Apalutamide ( Erleada ) alla terapia con deprivazione degli androgeni ha migliorato significativamente la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) radiografica e la sopravvivenza globale ( OS ) tra gli uomini con carcinoma prostatico metastatico sensibile alla castrazione, in base ai risultati finali dello studio randomizzato di fase 3 TITAN.
Il beneficio è stato osservato tra i pazienti con malattia ad alto volume e a basso volume, nonché quelli che avevano ricevuto in precedenza Docetaxel.

L'obiettivo dello studio in doppio cieco TITAN era quello di determinare se Apalutamide fosse in grado di migliorare gli esiti, rispetto al placebo, tra gli uomini con carcinoma prostatico sensibile alla castrazione metastatico, sottoposti a terapia di deprivazione androgenica.

La logica alla base dello studio TITAN era che l'inibizione diretta del recettore degli androgeni con Apalutamide potesse fornire una riduzione più completa della segnalazione degli androgeni rispetto alla sola terapia ADT, con conseguenti migliori risultati clinici.

Lo studio ha arruolato 1.052 uomini ( età mediana, 68 anni ) con malattia sensibile alla castrazione, malattia con metastasi a distanza come evidenziato da almeno una lesione alla scintigrafia ossea ed ECOG performance status pari a 0 o 1.

Il 10% dei pazienti aveva ricevuto in precedenza Docetaxel per malattia sensibile alla castrazione.

I criteri di ingresso nello studio permettevano una precedente terapia di deprivazione fino a 6 mesi per il carcinoma prostatico metastatico sensibile alla castrazione o fino a 3 anni per il precedente trattamento della malattia locale.
Il trattamento locale doveva essere completato entro 1 anno prima dell'ingresso nello studio.

L'80% aveva una malattia metastatica alla diagnosi e il 63% aveva una malattia ad alto volume.

Un totale di 525 uomini sono stati randomizzati ad Apalutamide 240 mg al giorno più terapia di deprivazione androgenica continua in cicli di 28 giorni.
Gli altri 527 uomini hanno ricevuto il placebo più terapia ADT continua.

Gli endpoint primari erano rappresentati da: sopravvivenza libera da progressione radiografica e sopravvivenza globale.
Gli endpoint secondari comprendevano il tempo di inizio della chemioterapia citotossica, il tempo alla progressione del dolore, il tempo all'uso cronico di oppioidi e il tempo per gli eventi correlati all'apparato scheletrico.
Gli endpoint esplorativi includevano il tempo alla progressione della sopravvivenza libera da progressione, la seconda sopravvivenza senza progressione, e il tempo alla progressione sintomatica.

E' stata effettuata la prima analisi ad interim della sopravvivenza globale dopo che circa il 50% degli eventi previsti si era verificato.

Dopo un follow-up mediano di 22.6 mesi, il 66% degli uomini assegnati ad Apalutamide e il 46% di quelli assegnati al placebo sono rimasti in terapia.

I risultati hanno mostrato che Apalutamide ha prodotto una riduzione del 52% del rischio di morte o di progressione radiografica ( hazard ratio, HR = 0.48; IC 95%, 0.39-0.6 ).

La sopravvivenza libera da progressione radiografica, mediana, non è stata raggiunta nel gruppo Apalutamide ed era di 22.1 mesi nel gruppo placebo.

A 2 anni, i risultati hanno mostrato una differenza assoluta di 20 punti percentuali nella frequenza della sopravvivenza senza progressione radiografica a favore di Apalutamide ( 68% vs 48% ).

Il beneficio è stato osservato in tutti i sottogruppi di pazienti analizzati, compresi quelli stratificati in base all'entità della malattia al basale, al volume di malattia o al precedente trattamento con Docetaxel.

Apalutamide è risultata anche associata a un miglioramento significativo della sopravvivenza globale ( HR = 0.67; IC 95%, 0.51-0.89 ).
La sopravvivenza globale mediana non è stata raggiunta in nessuno dei due gruppi di trattamento.
A 2 anni, i tassi di sopravvivenza globale erano 82% nel gruppo Apalutamide e 74% nel gruppo placebo.

Gli uomini assegnati ad Apalutamide avevano anche un tempo significativamente più lungo prima di iniziare la chemioterapia citotossica ( HR=0.39; IC 95%, 0.27-0.56 ).

La differenza nel tempo della progressione del dolore tra i gruppi di trattamento ha favorito il gruppo Apalutamide, ma non ha raggiunto la significatività statistica.

L'analisi degli endpoint esplorativi ha favorito il braccio Apalutamide, compreso il tempo alla progressione del PSA ( mediana, non-raggiunta rispetto a 12.91 mesi, HR = 0.26, IC 95%, 0.21-0.32, tasso senza eventi a 24 mesi, 75% vs 36%; p inferiore a 0.0001 ) e seconda sopravvivenza senza progressione ( mediana non-raggiunta in entrambi i bracci, HR = 0.66, IC 95%, 0.5-0.87, frequenza senza eventi a 24 mesi, 81% vs 72%, P = 0.0026 ).

Il Comitato indipendente per il monitoraggio dei dati ha consentito agli uomini assegnati al placebo di passare ad Apalutamide.

Non è stata riportata alcuna differenza significativa tra i gruppi Apalutamide e placebo riguardo a eventi avversi ( 96.8% vs 96.6% ), eventi avversi di grado 3 o 4 ( 42.2% vs 40.8% ), eventi avversi gravi ( 19.8% vs 20.3% ), eventi avversi che hanno portato all'interruzione del trattamento ( 8% vs 5.3% ) o eventi avversi che hanno portato a decesso ( 1.9% vs 3% ).

Una maggiore percentuale di pazienti trattati con Apalutamide ha manifestato rash ( qualsiasi grado, 27.1% vs 8.5%, grado 3 o 4, 6.3% vs 0.6% ) e ipotiroidismo ( qualsiasi grado, 6.5% vs 1.1% ).
L'eritema è risultato in gran parte asintomatico e l'ipotiroidismo è stato in gran parte di grado 1 e non ha richiesto alcun intervento.
I tassi di affaticamento, cadute, fratture e convulsioni sono risultate simili tra i gruppi di trattamento.

In linea con il profilo degli eventi avversi, la qualità di vita correlata alla salute misurata dal questionario FACT-P è stata preservata, senza alcun cambiamento rispetto al basale nel braccio Apalutamide. Questo non era diverso dal placebo. ( Xagena2019 )

Fonte: American Society of Clinical Oncology ( ASCO ) Annual Meeting, 2019

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